北理工課題組在抗炎鎮(zhèn)痛天然產(chǎn)物藥物研究中取得重要進展
發(fā)布日期：2024-10-18 供稿：化學與化工學院 攝影：化學與化工學院
編輯：田柳 審核：王振華 閱讀次數(shù)：
10月9日，北京理工大學化學與化工學院醫(yī)藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗室梁建華教授課題組在抗炎和鎮(zhèn)痛的天然產(chǎn)物藥物研究中取得重要進展。相關(guān)成果以“Discovery of glycosidated glycyrrhetinic acid derivatives: natural product-based soluble epoxide hydrolase inhibitors”為題發(fā)表于藥物化學頂級期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》。該項工作設(shè)計合成了一系列以三萜類天然產(chǎn)物18β-甘草次酸和18α-甘草次酸為骨架的衍生物，作為可溶性環(huán)氧化物水解酶（sEH）抑制劑在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)抗炎和鎮(zhèn)痛活性。為了提高體內(nèi)活性和改善類藥性，進一步利用不同單糖進行了糖基化研究，其中，3- O -甘露糖衍生物49Cα（LQ-38）能夠在小鼠體內(nèi)有效緩解卡拉膠誘導的足腫脹、醋酸誘導的疼痛扭體以及急性胰腺炎。
圖1. 三萜骨架的構(gòu)效關(guān)系研究
臨床可用的非甾體類抗炎藥是治療炎癥和疼痛的主要藥物，但長期使用可能導致胃和十二指腸粘膜潰瘍出血、心血管疾病等。由于現(xiàn)有非甾體抗炎藥的不完善，尋找抗炎鎮(zhèn)痛藥的新機制是一個迫切的問題。環(huán)氧二十碳三烯酸（EETs）是由CYP（細胞色素P450）酶產(chǎn)生的花生四烯酸的生物活性代謝物，已被證明具有抗高血壓，抗炎等心臟保護作用。內(nèi)源性EETs通過sEH（可溶性環(huán)氧化物水解酶）迅速代謝為無活性或活性較低的二羥基二十碳三烯酸（DHETs），并且使用sEH抑制劑是穩(wěn)定內(nèi)源性EET水平并增強其有益作用的有效方法。在健康哺乳動物中，EETs和DHETs之間存在穩(wěn)態(tài)。當被病毒入侵或身體損傷等外部因素觸發(fā)時，這種平衡被破壞，導致炎癥和疼痛。
目前，針對不同適應癥的三種sEH抑制劑已經(jīng)進入了臨床研究階段，但目前只剩下EC5026還在臨床研究中（I期）。然而基于天然產(chǎn)物的sEH抑制劑在研究和開發(fā)工作中仍然沒有顯著性進展。天然產(chǎn)物是有臨床效藥物的重要來源，具有廣泛的藥理作用，并具有規(guī)避靶標抑制引起的藥物耐受性的潛力。我們基于三萜類骨架的構(gòu)效關(guān)系進行迭代設(shè)計優(yōu)化，終于發(fā)現(xiàn)C-30甘草次酸脲基衍生物具有優(yōu)異的體外sEH抑制活性，而C-20或者C-3脲基衍生物無抑制活性；但不足的是其體內(nèi)活性較低。因此，為了提高體內(nèi)的生物利用度，我們進一步探討了3-OH上的連接不同單糖基、糖苷鍵構(gòu)型以及C-18位置的立體構(gòu)型對體內(nèi)活性的影響。發(fā)現(xiàn)含有α糖苷鍵的18α-甘草次酸甘露糖衍生物49Cα，在緩解卡拉膠誘導的足腫脹和醋酸誘導的疼痛扭體顯示出良好的體內(nèi)藥效；同時，化合物49Cα通過調(diào)節(jié)EETs與DHETs的比例，顯示出治療急性胰腺炎的潛力。為了研究作用模式，我們培養(yǎng)了sEH與候選化合物49Cα的共結(jié)晶，其復合物分子結(jié)構(gòu)表明，關(guān)鍵藥效團脲基與sEH隧道內(nèi)的氨基酸殘基以氫鍵形式結(jié)合，三萜骨架與疏水性的sEH通道作用，而甘露糖成分則延伸到sEH通道外。
圖2. 49Cα與sEH的共結(jié)晶分子結(jié)構(gòu)
研究證實利用18α-甘草次酸的甘露糖糖苷化衍生物49Cα在急性胰腺炎模型中具有顯著的體內(nèi)藥效，此外，49Cα表現(xiàn)出良好的口服吸收和在肝臟(sEH的主要表達組織)富集。藥代研究顯示其體內(nèi)會水解得到去糖基化合物，是個前藥；這可能與糖基化增加藥物分子在水中的溶解度有關(guān)，進而通過增強吸收提高體內(nèi)活性。
本研究受到科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究重大項目、國家自然科學基金面上項目資助。
附作者簡介：
第一作者：北京理工大學化學與化工學院碩士畢業(yè)生劉倩、王一鑫，北京化工大學葛子豪及廣州琶洲實驗室的博士后朱旻楨。
通訊作者：梁建華，北京理工大學教授，醫(yī)藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗室副主任，研究興趣為重大疾病相關(guān)的新藥創(chuàng)制；朱心紅，國家杰青，琶洲實驗室腦疾病與健康研究中心主任，研究興趣為精神疾病發(fā)病機制和干預；馮越，北京化工大學教授，研究興趣為藥物作用機制。清華大學的李春教授也為該課題進行了設(shè)計指導。
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