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近日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院梁建華教授與美國(guó)伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校核糖體生化專家Alexander S. Mankin教授和核糖體晶體結(jié)構(gòu)學(xué)家Yury S. Polikanov副教授合作，在設(shè)計(jì)不同作用機(jī)制的抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯取得重要進(jìn)展。相關(guān)成果以“Macrolones target bacterial ribosomes and DNA gyrase and can evade resistance mechanisms”為題發(fā)表于國(guó)際頂刊《Nature Chemical Biology》。通訊單位是伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校和北京理工大學(xué)，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的Elena V. Aleksandrova, 北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院的博士生馬聰璇和伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的Dorota Klepacki為共同第一作者，梁建華教授，Yury S. Polikanov副教授和Alexander S. Mankin教授為共同通訊作者。

目前臨床半數(shù)抗生素作用于核糖體，核糖體的結(jié)構(gòu)非常龐大和復(fù)雜，其結(jié)構(gòu)和功能的解析在2000年左右取得突破，三位研究者萬卡特拉曼-萊馬克里斯南、托馬斯-施泰茨和阿達(dá)-尤納斯因此獲得2009年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。大環(huán)內(nèi)酯類藥物如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等因?yàn)槠涓弊饔蒙?，安全性高被廣泛用于上下呼吸道細(xì)菌性感染的治療。然而抗生素的長(zhǎng)期使用以及細(xì)菌的進(jìn)化使得細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重，其中erm耐藥基因表達(dá)的甲基化酶會(huì)導(dǎo)致骨架迥異的大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類和鏈陽(yáng)菌素B類的共同抗菌作用位點(diǎn)即核糖體A2058被甲基化修飾，這類交叉耐藥性被稱作MLS_B類耐藥。為了得到能夠抗耐藥菌且減緩細(xì)菌耐藥突變的抗生素，使用藥效團(tuán)融合策略將大環(huán)內(nèi)酯與喹諾酮連接得到的雜合物——“macrolone”有可能突破目前的MLS_B類耐藥，然而當(dāng)前研究存在的局限性是：一方面目前其他課題組報(bào)道的大環(huán)內(nèi)酯和喹諾酮的雜合物不具有雙靶標(biāo)模式，仍然只作用于核糖體；另一方面目前已知的抗耐藥菌靶點(diǎn)為核糖體堿基A752-U2609，代表性上市藥物是泰利霉素，但是其抗高水平耐藥菌仍有很大不足，目前其他同質(zhì)性抗生素未能獲得上市批準(zhǔn)，亟需針對(duì)耐藥機(jī)制尋找新的核糖體作用位點(diǎn)。

近十余年來，梁建華團(tuán)隊(duì)在抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯上不斷迭代設(shè)計(jì)，從數(shù)百種抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯中挑選了3種代表性的“macrolone”結(jié)構(gòu)，與Yury S. Polikanov副教授和Alexander S. Mankin教授合作進(jìn)行了機(jī)制研究。通過體內(nèi)雙基因報(bào)告（圖a）和體外蛋白翻譯轉(zhuǎn)錄抑制實(shí)驗(yàn)以及DNA超螺旋抑制實(shí)驗(yàn)確定三種結(jié)構(gòu)的主要作用靶標(biāo)是不同的，分別是MCX-91主要作用于核糖體、MCX-66主要作用于DNA促旋酶、MCX-128能夠同時(shí)作用于核糖體以及DNA促旋酶。模式菌 Thermus thermophilus 核糖體與這三個(gè)化合物的高分辨率復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)（分辨率是2.35?-2.60?）顯示作用于核糖體的C2586-C1782新位點(diǎn)（圖b），這與我們先前臨床病原菌金黃色葡萄球菌（MRSA）核糖體與化合物MCX-190的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析結(jié)果一致（Cell Discovery, 2024, 10（75），DOI : 10.1038/s41421-024-00702-y）。兩種不同的核糖體結(jié)構(gòu)解析技術(shù)相互印證了我們的化合物在不同菌株中均能作用于新位點(diǎn)C2586-C1782；并且MCX-128對(duì)于A2058雙甲基化的模式菌核糖體也能夠緊密結(jié)合，證明了其較好的抗耐藥菌的新模式。而后我們又對(duì)化合物的抑制蛋白質(zhì)翻譯特征以及是否誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥特性進(jìn)行了研究，通過toeprinting技術(shù)對(duì)化合物抑制蛋白翻譯的停止位點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)紅霉素允許翻譯的肽鏈長(zhǎng)度較長(zhǎng)，而MCX系列化合物在翻譯較短肽鏈時(shí)即可停止（圖c）；紅霉素會(huì)誘導(dǎo)erm耐藥基因表達(dá)，但MCX系列化合物則不會(huì)誘導(dǎo)耐藥基因表達(dá)，因此MCX系列化合物具有不同于以往大環(huán)內(nèi)酯的新作用模式。特別需要指出的是，化合物MCX-128具有雙靶標(biāo)作用機(jī)制，藥物在使用過程中當(dāng)單一靶標(biāo)突變時(shí)，化合物MCX-128作用另一靶標(biāo)則能夠有效地抑制單靶標(biāo)突變的菌株，使其無法幸存下來，因此在MCX-128對(duì)抗下細(xì)菌很難同時(shí)在核糖體以及DNA促旋酶同時(shí)發(fā)生自發(fā)突變（圖d），而相比之下單作用機(jī)制的化合物MCX-66和MCX-91較容易產(chǎn)生突變菌株。這樣既不容易誘導(dǎo)耐藥基因表達(dá)，又不容易使細(xì)菌產(chǎn)生自發(fā)突變的藥物在臨床使用具有很大的優(yōu)勢(shì)。

化合物的作用機(jī)制

該項(xiàng)研究證實(shí)通過合理藥物設(shè)計(jì)能夠控制大環(huán)內(nèi)酯與喹諾酮雜合物的主要作用靶標(biāo)，啟發(fā)人們意識(shí)到藥物設(shè)計(jì)的新化學(xué)空間。同時(shí)，我們基于核糖體的新作用位點(diǎn)創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)了一個(gè)喹諾酮骨架藥效團(tuán)，使化合物既作用于核糖體新位點(diǎn)又作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，一石二鳥。在本研究中，喹諾酮抗生素通過合理設(shè)計(jì)再利用，能作為一個(gè)藥效團(tuán)作用于非傳統(tǒng)的核糖體靶標(biāo)，這極大拓展了經(jīng)典抗生素再應(yīng)用的新思路。

上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、國(guó)家研發(fā)重點(diǎn)計(jì)劃-合成生物學(xué)專項(xiàng)的支持。

論文信息：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01685-3

Elena V. Aleksandrova#, Cong-Xuan Ma#, Dorota Klepacki#, Faezeh Alizadeh, Nora Vázquez-Laslop, Jian-Hua Liang*, Yury S. Polikanov*, Alexander S. Mankin*. Macrolones target bacterial ribosomes and DNA gyrase and can evade resistance mechanisms. Nature Chemical Biology, 2024, DOI: 10.1038/s41589-024-01685-3

附通訊作者簡(jiǎn)介：

梁建華，教授，博士生導(dǎo)師，北京市優(yōu)秀人才，新藥創(chuàng)制與綠色合成研究所所長(zhǎng)，醫(yī)藥分子科學(xué)與制劑工程工信部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任。研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)，致力于治療各種重大疾病的相關(guān)創(chuàng)新藥物開發(fā)，研究興趣包括抗耐藥菌抗炎藥物、抗神經(jīng)退行性藥物和抗糖尿病藥物等領(lǐng)域。目前主持參與國(guó)家研發(fā)重點(diǎn)計(jì)劃項(xiàng)目、科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金以及北京市自然科學(xué)基金等課題項(xiàng)目。在Cell Discovery、Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、Curr. Med. Chem.、Curr. Top. Med. Chem.、J. Antibiotics等主流學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表通訊作者論文30余篇，第一發(fā)明人授權(quán)中國(guó)專利11項(xiàng)、美國(guó)專利1項(xiàng)和PCT專利4項(xiàng)。